公元前295年(楚顷襄王四年)，秦见赵并未援助自己，即罢去楼缓相位，复以魏冉为相，并“予楚粟五万石”(《史记·秦本纪》)，主动改善与楚国关系。第二年(公元前294年)，齐国孟尝君使田甲劫王失败，逃亡到魏国，魏昭王任他为相。齐为继续结秦，用祝弗之计，逐亲魏大臣周最，任秦国亲齐的五大夫吕礼为相，秦、齐和好。秦在改善了与楚、齐关系后，对韩、魏就进行大规模的报复。这一年，秦遣向寿攻韩，取武始(今河北邯郸西南)。又遣左庶长白起攻取了韩的新城(今河南伊川西南)。接着又大败魏国军队于解(今山西临漪西南)。
公元前293年(楚顷襄王六年)，韩、魏联合对秦进行反击，秦将白起率军在伊阙(今河南洛阳东南龙门)大败韩、魏联军，斩首二十四万，占领了五座城邑。继而又渡河攻取韩的安邑(今山西夏县西北)以东至乾河(今山西翼城南)之地。伊阙之哉，韩、魏损失惨重，元气大伤。伊阙之战后，秦昭王乘胜写信给楚顷襄王，对楚国进行威胁。信中说：“楚背秦，秦且率诸侯伐楚，争一旦之命，愿王之饬士卒，得一乐战。”(《史记·楚世家》。)楚顷襄王害怕，复谋与秦和。第二年(公元前292年，楚顷襄王七年)，秦魏冉称病免相，白起攻魏取垣(今山西垣曲东南)，复又归还。楚顷襄王面对秦国的压力，被迫迎娶秦女，又与秦结为姻亲之国。宋代史学家司马光对此评论说：
甚哉秦之无道也，杀其父而劫其子，楚之不竞也，忍其父而婚其仇!乌乎，楚之君诚得其道，臣诚得其人，秦虽强，乌得陵之战!(《资治通鉴》(周赧王十九年)。
秦又继续向韩、魏猛攻。公元前291年(楚顷襄王八年)，秦攻魏取轵(今河南济源东南)。司马错攻韩取邓(今河南孟县西)、白起取宛(今河南南阳。原属楚，垂沙之役后为韩国所占领)。邓、宛为当时冶铁中心，秦占领后，国力更加强盛了。次年，秦相魏冉(又复为相)攻魏，魏被迫以河东地四百里(即河东郡)献给秦国。韩先是成阳君朝秦，继而又以武遂地(今山西垣曲东南、黄河以北地区)二百里献给秦国。赵、齐不示弱，也举兵攻韩至鲁关(今河南鲁山西南)。公元前289年(楚顷襄王十年)，秦白起再攻魏至轵，取六十一城。魏、韩穷困，这一年，魏昭王入赵朝见赵惠文王，把葛孽(今河北肥乡西南)、阴成两地献给赵惠文王作为“养邑”。接着，魏昭王又将河阳(今河南孟县西)、姑密(河阳附近)献给赵奉阳君李兑之子为封地，以投靠赵国。
公元前288年(楚顷襄王十一年)，秦为了进攻赵国，并进而打击韩、魏与楚等国，与齐连横，由秦相魏冉出面，与齐相约，并称为帝。这年十月，秦昭王在宜阳自称西帝，遣魏冉到齐国尊齐王为东帝。据《战国纵横家书·韩 献书于齐》载，秦、齐联合，秦先取魏之上党，韩、魏服。秦、齐攻赵，取赵地；然后攻燕、楚，秦取楚之鄢、云梦，齐取楚之东国、下蔡。“使纵亲之国，如带而已。齐、秦虽立百帝，天下孰能禁之”。显然，秦尊齐为帝，实际是连横策略的继续，目的在于瓜分赵国和其他各国土地，对楚国的危害也很大(《战国纵横家书》二一载，秦、齐联合，以“疏分赵壤”；《战国策·齐策四》记：“两帝立，约伐赵”。目的都是对付赵国。其时，三晋以赵为强，秦联齐，首先打击赵国，是符合历史实际的。然从秦行连横的根本意图看，主要是为了削弱和征服各国，故对楚国的危害同样是很大的。）正在这时，纵横家苏秦从燕国来到了齐国。他对齐王说：
夫约然与秦为帝，而天下独尊秦而轻齐；齐释帝，则天下爱齐而憎秦；伐赵不如伐宋之利。故臣愿王明释帝，以就天下；倍(背)约傧(摈)秦，勿使争重；而王以其间举宋。夫有宋则卫之阳城危；有淮北则楚之东国危；有济西则赵之河东危；有阴、平陆则梁门不启。故释帝而贰之以伐宋之事，则国重而名尊，燕、楚以形服，天下不敢不听，此汤、武之举也。(《战国策·齐策四》。)
齐缗王听取了苏秦的劝告，“齐、赵会约阿”，“约攻秦去帝”(《战国纵横家书》四。）同年十二月，齐王取消了帝号，“背约摈秦”，任齐相的原秦五大夫吕礼又回到了秦国，秦昭王也只得取消了帝号。秦、齐的称帝活动遂此结束，秦、齐的“连横”亦宣告失败。秦去帝号后，立即举兵攻赵，取梗阳(今山西清徐)，次年，又攻魏，取曲阳(今河南长垣西北)，对赵、魏的合纵活动进行打击。
公元前287年(楚顷襄王十二年)，苏秦、李兑发动的五国合纵伐秦的活动形成了。苏秦，东周洛阳乘轩里(今河南洛阳东)人。他是燕昭王的亲信，奉命入齐，欲使齐“西劳于宋，南罢(疲)于楚”(《战国策·燕策一》)，以防齐谋燕。齐王决定攻宋后，“秦王怒，属怨于赵。李兑约五国从伐秦”(《战国策·赵策四》。）此五国，据鲍彪注《战国策》为韩、赵、魏、燕、齐。五国军队攻至荥阳(今河南荥阳东北)、成皋(今荥阳西北)，秦被迫归还魏的温、轵、高平(今河南济源西南向城)，归还赵的王公(又作三公或 分)、符俞(又作什清或先俞)，向五国求和。秦国又一次受到挫折。
据《史记·苏秦列传》载，这次伐秦，苏秦“约六国纵亲”，即除上述五国外，还有楚国。但《战国策》等均载为“五国”。南宋吕祖谦《大事记》谓五国为楚、齐、赵、韩、魏，而无燕。元吴师道《战国策校注补正》以为楚迎妇于秦，楚、秦和好，楚国不可能参与伐秦。此说符合当时楚国惧秦亲秦实际，故楚在这次合纵伐秦中，仍然局外旁观，没有采取积极的行动。
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