民国成立后，吴佩孚依然在曹锟部任职。1916年1月，西南护国军兴，吴佩孚随曹锟入川作战，升任旅长。1917年7月，张勋复辟帝制时，随曹锟参加“讨逆军”，任西路军前敌总指挥。1918年南北战争时，任第三师师长，随曹锟入湖南作战，攻岳州，陷长沙，4月占领衡阳。5月底，第一路军司令曹锟以养病为辞回天津与段祺瑞讨价还价，第二路军司令张怀芝也回到山东，入湘的北洋军由吴佩孚直接统率。6月，吴佩孚在衡阳与滇桂军阀信使往还，暗定停战协议，通电主和。8、9月间，吴佩孚接连通电攻击段祺瑞内阁及其武力统一政策，称武力统一政策实为“亡国的政策”，直系将领纷纷响应。1919年五四运动后，全国人民爱国热情空前高涨，段祺瑞政府陷于孤立，成了众矢之的。吴佩孚从反皖的目的出发，极力使自己以一个“爱国将军”的姿态出现，大谈军人的天职是“救国救民”，甚至还高谈“劳工神圣”，允许共产党人在其统治范围内的京汉、陇海等铁路沿线组织工会，因而，使他获得良好的名声。
1919年11月下旬，吴佩孚又与西南军阀签订了密约，即救国同盟军草约。草约总纲为平息内争、力谋统一、合力对外。其宗旨是：军人以卫国保民为天职，无论何时，国内争战，不得牵功武力，惟须弭患无形，以尽保民之责务。并须保全现在之主权，兼收回已失之主权等等。此草约充满了“爱国精神”，实质是直军与南军结成反皖同盟的标志，也为吴佩孚北上讨段消除后顾之忧。
1919年12月冯国璋死后，曹锟和吴佩孚成为北洋直系的首领。第一次世界大战的结束，促使了掌握北京政权的皖系军阀与直系、奉系的矛盾加剧，直皖战争已不可避免。1920年5月，吴佩孚自衡阳撤防北返，至直隶保定。7月，直皖战争爆发，吴佩孚出任“讨贼军”前敌总司令，在奉系的援助下率部打败了皖系，迫使段祺瑞下台，直、奉两派共同控制了北京政权。
直皖战争之后，吴佩孚获得“常胜将军”的美名，声望急速上升，由师长升任直鲁豫三省巡阅副使。1921年8月，升任两湖巡阅使。由于吴佩孚与奉系张作霖的矛盾日益激化，到了1922年初，双方已决定兵戎相见。4月3日，直系各军阀借祝贺吴佩孚的生辰，聚集洛阳，商讨对奉系作战计划。10月10日后，奉军相继开进关内。直军以吴佩孚为总司令，以保定为大本营，分头抵御。4月29日，第一次直奉战争爆发，战争的结束，以直系大获全胜而告终（第一次直奉战争详见本章第二节）。
第一次直奉战争之后，奉系势力退出关外，直系不仅占领了黄河、长江流域的许多地盘，而且控制了北京政权，曹、吴赶走了大总统徐世昌，推出了黎元洪作傀儡总统。吴佩孚由于军功被授予将军府孚威上将军，他拥有的嫡系武力，尽是全国精锐之师，一共有五师及一混成旅，吴佩孚依旧兼第三师师长，驻防洛阳。吴佩孚虽身居洛阳，实际操纵“直系中央”政治，甚至连他的老上司曹锟，也得看他的眼色行事，每一次国务总理更迭，都由曹锟派专使到洛阳征求吴佩孚的意见。
几年前，吴佩孚为了对抗皖系军阀，争取民心，曾大谈“救国救民”、“劳工神圣”，允许共产党人在其统治范围内的京汉、陇海等铁路沿线组织工会。但时至今日，吴佩孚完全剥下了伪装，由他一手制造了震惊中外的“二七惨案”。
1923年2月1日，京汉铁路工人在中国共产党领导下，在郑州举行京汉铁路总工会成立大会，但遭到吴佩孚的武力阻挠。总工会决定举行总罢工表示反抗，并将总工会移至汉口江岸办公。2月4日总罢工开始，全线各站工人一致行动，使长达一千余公里的京汉铁路顿时陷于瘫痪。罢工得到社会各界进步人士的支持。2月7日，吴佩孚在帝国主义支持下，命令其部将湖北督军萧耀南等在郑州、江岸、长辛店等进行血腥镇压，工人被杀四十余人，造成“二七惨案”。经此惨案，吴佩孚的凶残的真面目暴露无遗。
几年前，吴佩孚也极力反对段祺瑞的武力统一的政策，称之为“亡国的政策”。但是，当他大权在握时，也积极推行直系的武力统一政策。吴佩孚计划把全国分为9个军区，编全国军队为40个师，军政大权归中央。1923年3月，吴佩孚在洛阳召开军事会议，公开提出“武力统一”的主张，联合直、鲁、豫、晋、陕、甘、苏、皖、赣、鄂10省，在英美支持下，一面准备打到关外与奉系张作霖作战，一面把势力伸面南方，勾结陈炯明，反对孙中山北伐。
1923年4月，吴佩孚在洛阳大办其五十大寿，各省军政要员前往贺寿的有七百多人。康有为也亲来致贺，并送了一副恭维得体、传诵一时的寿联：“牧野鹰扬，百岁勋名才一半；洛阳虎踞，八方风雨会中州。”这副寿联把吴佩孚当时春风得意、趾高气扬的境况描绘得十分逼真。
1923年10月，吴佩孚帮助他的老上司曹锟当上了“贿选总统”。本来，吴佩孚对曹锟的“总统梦”不以为然，以吴佩孚的威望和实力也完全可以取曹锟而代之。但是，秀才出身的吴佩孚，深受儒家“上下”、“尊卑”、“主从”等封建道德的束缚，终究还是服从了他的那个昏庸的上司。
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