胡惟庸为相七年，大权独揽，使朱元璋颇觉大权旁落，除了翦除别无选择。洪武十三年(1380年)正月，有人状告胡惟庸谋反，朱元璋遂以“枉法诬贤”、“蠹害政治”等罪名，将胡惟庸和涂节、陈宁等人处死。
“胡惟庸谋反案”很有戏剧性：一天，胡惟庸禀报朱元璋说他自己家的井中突然涌出甘甜的泉水，请皇帝去观赏。朱元璋欣然同意。车驾刚出西华门，就被宦官云奇拦住，云奇紧张地手指胡宅。朱元璋幡然醒悟，登城望去，见胡府藏甲树刀。结果，胡惟庸反状败露，被立马处死。
《明律集解附例》卷十八“胡惟庸案”在事实上成了朱元璋镇压功臣的政治工具和借口。凡是对朱氏统治构成威胁的文武官员、大族地主，都被冠以“胡党”的罪名而被剪除。甚至到洪武二十三年(1390年)，即胡惟庸被杀十年之后，罪状又升级为“谋反”。朱元璋让亲信精心策划，唆使李善长的家奴卢仲谦无中生有地告发李善长与胡惟庸往来勾结，串通谋反。77岁的李善长及其一门70余人被杀。
“胡惟庸案”前后持续长达10年之久，株连杀戮者达3万余人，朱元璋并作《昭示奸党录》布告天下。因“胡党案”而受株连至死或已死而追夺爵禄的开国功臣有李善长、南雄侯赵庸、荥阳侯郑遇春、永嘉侯朱亮祖、靖宁侯叶踦等一公、二十一侯。胡惟庸被杀后，朱元璋遂罢丞相，革中书省，并严格规定嗣君不得再立丞相。这样，秦汉以来运行了1000多年的宰相制度从此废除。丞相废除后，其事由六部分理，皇帝拥有至高无上的权力，中央集权得到进一步加强。
洪武四大案(2)
胡惟庸案是对“狡兔死，走狗烹；高鸟尽，良弓藏；敌国破，谋臣亡”古训的最佳注脚。
朱元璋把开国功臣几乎都杀光了，各级官吏人人自危，当时的京官每天早上入朝之前，总要与妻儿诀别，交代后事，傍晚回家时便合家欢庆，因为他们又多活了一天。
“蓝玉案”是“胡惟庸案”的继续。“蓝玉案”发生在洪武二十二年(1393年)。蓝玉，凤阳府定远县(今属安徽)人，开平王常遇春之内弟。早年随朱元璋起兵，出生入死，勇敢善战，功绩显赫。洪武十四年(1381年)封永昌侯。二十年任大将军，封凉国公。明太祖朱元璋比之为汉代卫青、唐代李靖。但蓝玉却恃功骄横，夺占民田，多行不法，蓄庄奴假子达数千人之多。洪武二十六年(1393年)，锦衣卫告其谋反，下狱鞫讯后，狱词称同景川侯曹震、鹤寿侯张翼、舳舻侯朱寿、定远侯王弼、何荣及吏部尚书詹徽、户部侍郎傅友文等谋反，拟乘朱元璋藉田时发动叛乱。朱元璋遂族诛蓝玉等，并株连蔓引，自公侯伯以至文武官员，被杀者约两万人。朱元璋还手诏布告天下，并条例爰书为《逆臣录》。列名《逆臣录》者，有一公、十三侯、二伯，牵连致死者达15000余人。
经胡惟庸、蓝玉两案，明朝开国勋臣被诛杀殆尽。洪武年间封侯的有50人左右，两案即除去30多人。在连续十几年的诛杀中，功臣宿将相继被诛。太子朱标看到大批功臣被诛，向朱元璋劝谏说：“陛下杀人太滥，恐怕会伤和气。”第二天，朱元璋为了讽喻太子，故意丢一根棘杖在地，要朱标把棘杖拿起来。朱标看着棘杖不肯下手。朱元璋说：“你怕刺不敢拿，我替你把这些刺拔掉，然后再交给你，不是更好吗？”
叔侄争斗的“靖难之役”
朱元璋为了确保朱氏王朝千秋万代地统治下去，除加强君主专制统治，把军政大权掌握在自己手中之外，还刻意加强皇室本身的力量，把自己的24个儿子和1个从孙封为亲王，分驻全国各战略要地。
藩王势力的膨胀，势必构成对中央政权的威胁。
洪武二十五年(1392年)太子朱标病死，朱元璋立太子的嫡子朱允炆为皇太孙。洪武三十一年(1398年)，朱元璋去世，朱允炆即帝位，是为建文帝。朱允炆即帝位后，采纳朝臣齐泰、黄子澄的建议，决定先削几个力量较弱的亲王的爵位，先后削除周﹑湘﹑代﹑齐﹑岷五王，然后再伺机向力量最大的燕王朱棣开刀。诸王被削藩后，燕王开始称病家居，暗中则加紧练兵，收罗异人术士，赶制军器。建文元年(1399年)七月，燕王朱棣借“清君侧之恶”之名举兵反抗朝廷，至建文四年朱棣登极而结束，历时4年。
朱元璋做皇帝时，担心权臣篡权，规定藩王有移文中央索取奸臣和举兵清君侧的权利，朱棣指齐泰、黄子澄为奸臣，须加诛讨，并称自己的举动为“靖难”，史称这场朱明皇室内部的争夺战争为“靖难之役”。
燕王起兵后以旋风般的速度，不到一个月，即攻占了北平北部的居庸关、怀来、密云、蓟州、遵化、水平(今河北卢龙)等军事重镇和沿边州县。然后挥师攻破大宁(今内蒙宁城)，挟持宁王，收编了宁王的护卫亲军，兵力更加强大，回师南下。
懦弱迂腐的建文帝命令将士在同燕王军队作战时，不得伤害朱棣，“勿使朕有杀叔之名”，这样，使得燕王肆无忌惮，同时，建文帝派出的将领老的老，无能的无能，尽管军队数量多于燕王，却连连败退。
燕军和南军在北平南部地区混战了近三年，燕军屡次获胜，但所得的城池仅永平、大宁、保定等几处，此时，南京宫廷里不满建文帝的宦官送来了南京城空虚宜直取的情报。朱棣永乐大钟据此决定改变战略，挥军径直南下，一路之上不再攻占城池，兵锋直逼南京。大军渡过长江，燕军中的朵颜三卫蒙古骑兵一举冲破了南军的沿江防线，六月，燕王进入京城，文武百官纷纷跪迎道旁，在群臣的拥戴下，朱棣即皇帝位，是为明成祖，年号永乐。
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