刘毅、何无忌、刘道规的晋军在桑落洲与桓玄的战将何澹之激战，这时桓玄的军队还很多，双方打了很多天不分胜负。何澹之想了个自以为是的计策，他悄悄地移到郭昶之舰中，让自己的旗舰冲向敌阵，以诱晋舰来围攻，这样其他楚舰则可以仗着舰多兵多对晋舰进行反包围。但他担心泄密，并没有把这个事通知到每条船上，而是憋在自己肚子里不说。这就为后来的败仗埋下了伏笔。
晋军很快把这只旗舰攻下。何无忌一马当先，攻入旗舰中，却不见主帅何澹之。何无忌方知上当，这时候楚舰已经从四面八方将晋舰包围，何无忌急中生智，出来喊道：“何澹之已被我生擒了，你们还不投降？”
楚军见旗舰被攻下，所以都相信何无忌擒住了他们的主帅，皆无斗志，纷纷撤退。晋军乘势追击，楚军大败。何澹之从郭昶之的舰中急得跳出来大喊：“我在这里！”竟然无人注意，楚军大败。何澹之和郭昶之只好弃舰而逃。晋军遂攻克湓口，进据浔阳，又从浔阳继续进兵。
桓玄又派苻宏为前锋，率荆州水军二万阻挡刘毅。刘毅的军队只有一万，听说桓玄船高兵多，便打算回浔阳坚守。刘道规道：“敌众我寡，即使退到浔阳，也难坚守。不如乘胜进攻，一鼓作气，与之死战。两军决战，雄者克！不在兵多！”何无忌也不同意退兵。
刘毅于是继续进军，在峥嵘洲与桓玄的水军遭遇后，两军混战。由于晋军兵少，又处于下游，开战后处于不利的局面，开始后撤。但这个时候忽然刮起了东风，而且这场风刮得特别猛烈。水军交战，风向特别重要。楚军虽然处于上流但遇到强烈的逆风，船只都被吹得后退。晋军趁势掩杀，并同时射出火箭放起火来。楚船纷纷中箭着火，风助火势，越来越大，楚军登时溃败。桓玄见此情景，再一次指天长叹道：“这是上天亡我啊！”桓玄乘小船逃走，殷仲文投降晋军。
桓玄逃回江陵后，苻宏、冯该等将请桓玄整兵再战。但楚军上下，大多将士充满悲观情绪，就是桓玄也认为上天站在刘裕的那一边而再无斗志，打算去汉中投奔梁州刺史桓希。但桓玄出逃的消息被人走漏，他出发的前一夜，有人趁机发起暴乱，哄抢国家的府库和沿街商店。桓玄也顾不得整兵镇压了，只想快跑，于是带了三四百亲信士兵，连夜从城西出逃。因为走得着急，竟把晋安帝和司马德文给忘在城中。荆州别驾王康产、太守王腾之两个人急忙带着几百侍卫保护住两个人。
桓玄船到江陵西南三十里处的枚回洲时，正遇上宁州刺史毛璠刚刚病死，毛璠的哥哥益州刺史毛璩派孙子毛祐之带着参军费恬、督护冯迁率八百士兵，护送灵柩归葬江陵。毛修之是当年陶侃手下名将毛宝的曾孙，是毛璠和毛璩的侄子，此时正在桓玄的亲信士兵中做屯骑校尉。毛修之早就有捉拿桓玄的心思，所以一路跟随桓玄，并不离开。这时看到毛家的船只，便和船上人打招呼。毛祐之、费恬、冯迁见是毛修之，便问毛修之要去哪里。毛修之站在船头大喊道：“逆贼桓玄正在船上，你们快过来杀贼！”
桓玄大惊失色，立刻命人去杀毛修之。毛祐之即命手下的几个神箭手，射倒七八个去砍毛修之的士兵。又有箭手去射桓玄，桓玄手下的丁仙期、万盖用身子护住他，这两个人都被射死。
很快毛祐之的船靠了上来，众士兵纷纷跃上船只，杀败桓玄手下人。冯迁将桓玄杀死。时为晋元兴三年（404）五月壬午日，桓玄称帝不足半年，死时年仅三十六岁。卞范之、桓昇等人都被生擒，押送到江陵后斩杀。
毛璩首先得到桓玄被杀的消息，他赶紧率兵进入汉中，假称护送桓玄到了，请桓希出城迎接。桓希出城后被毛璩斩杀。这时，刘毅也率兵进入江陵，以江陵为根据地出兵剿灭桓玄的余党，在涢川击败桓振，在石城击败冯该，在湘中击败苻宏，并把三人杀死。桓谦、何澹之等人逃到后秦。这时已经是第二年正月，晋安帝回到了建康。皇帝回来后，论功封赏：琅琊王司马德文为大司马；刘裕为侍中，车骑大将军，都督荆、司、梁、益、宁、秦、雍、凉八州诸军事，并前时扬、徐、兖、豫、青、冀、幽、并八州，合称十六州都督，领青、徐、兖三州刺史，豫章郡公，统领北府，镇守京口。这一连串的职务，意味着刘裕掌握了东晋全国的兵权。
刘裕的亲信也都身居要职。刘毅为左将军、豫州刺史，南平郡公；何无忌为右将军、江州刺史，安城郡公；刘道规为辅国将军、荆州刺史；毛璩为征西将军；毛修之为骁骑将军，冯迁为汉嘉太守。
这时卢循趁着刘裕和桓玄打仗，攻下广州，自称平南将军，又派姐夫徐道覆攻下始兴（今广东省北部），几乎占领了相当于今天广东省的全境。刘裕正打算派兵去征讨，这时益州又有一个叫谯纵的也造反了。
毛璩杀桓希占领巴蜀之地后，派他的弟弟毛瑾、毛瑗与参军谯纵、侯晖、阳昧等率三万巴蜀士兵沿江东而下剿灭桓玄的余党。蜀兵都不愿意出蜀东征，因此对毛璩很有怨言。侯晖、阳昧遂打算造反并据险占据巴蜀。但两个人的威信不如谯纵，这两个人便找谯纵商量。谯纵坚决不同意，并且逃走。侯晖、阳昧带兵追上谯纵，把谯纵绑架回来。谯纵宁死不从，甚至趴在地上给两个人磕头，肯求辞去这个造反首领职位。侯晖、阳昧干脆把他绑在车上，然后打着“谯”字旗号，西攻涪城。毛瑾不敌二人，城破被杀。侯晖、阳昧遂推举谯纵为梁、秦二州刺史。谯纵一看，反也反了，胜也胜了，是死是活，都得往前走了，只好答应作这批造反者的领导。谯纵带兵进攻成都，营户（世代服兵役的人及其家属为营户，地位要低于平民，归国家管辖，归将领役使）李腾打开城门，叛军涌入，杀死毛璩、毛瑗以及他们俩的全家。谯纵于是自称为成都王，并向后秦称藩。川蜀之地，再次分裂了出去。
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