孙中山对陈炯明所抱的希望是非常大的，在“援闽粤军”最困难的时候，他几乎是发动整个国民党的力量，支持“援闽粤军”维持和壮大起来。这些努力，获得了一定的成功，“援闽粤军”由8000人发展到2万余人，并于1920年8月在福建漳州誓师，打回了广东。1921年，这支队伍攻入广西，旧桂系陆荣廷势力垮台，陆荣廷被迫出洋。
孙中山自1918年5月护法运动失败，一直住在上海。桂系被逐出广州后，1920年11月25日，孙中山重返广州，立即组织召开非常国会，选举非常大总统。1921年5月5日，孙中山宣誓就任非常大总统，随后任命陈炯明为内务部长兼陆军部长，伍廷芳为外交部长兼财政部长，汤廷光为海军部长，李烈钧为参谋总长，马君武为总统府秘书长。
旧桂系垮台后，孙中山决定乘胜北进。1921年10月8日，孙中山催促非常国会通过了北伐案，并在桂林设北伐军大本营，命令粤、赣、滇、黔各军准备分路出师北伐。
孙中山的北伐计划马上就陷入了困境。原来，当孙中山在桂林设北伐军大本营时，已和湖南军阀赵恒惕商定，北伐军借道湖南，直接进攻直系控制的湖北。这种远离后方，不顾后果的作战计划，也亏得孙中山能想得出来。这个计划马上遭到陈炯明的反对。由于北方直系势力正如日中天，赵恒惕害怕孙中山北伐不成反给湖南引来兵火，又看实力在握的陈炯明反对贸然北伐，赵恒惕改变了允许北伐军假道湖南的初衷，不允许孙中山通过。同时，陈炯明还断绝了北伐军的粮弹供应，刺杀了粤军中支持孙中山北伐的粤军实力人物粤军参谋长邓铿，指使粤军不参加北伐。这使孙中山假道湖南北伐的计划，一下子便胎死腹中。不得已，孙中山于1922年3月26日在桂林召开紧急会议，决定北伐军移师广东，改在韶关设大本营，由江西出师北伐。为表示对北伐的坚决反对态度，陈炯明向孙中山电请辞去本兼各职，向孙中山要挟。为减少北伐的阻力，孙中山于4月20日下令免去陈炯明的广东省长、粤军总司令和内政部长三项任职，专任没有实权的陆军部长。陈炯明向孙中山辞职，其本意为向孙中山要挟，迫使孙中山出面挽留。想不到孙中山趁势赶陈炯明下台，孙陈矛盾一下便激化起来。为避免予盾立即激化，陈炯明表面服从，离开广州，返回其老家惠州，但暗地里在粤军中加紧了活动。
孙中山迫陈炯明下台，本以为他自己在粤军中有足够的威望，陈炯明不能也不敢反抗。所以于1922年5月6日，亲赴韶关督师，并于5月8日发布北伐总攻击令，任命李烈钧为北伐军总司令，许崇智为前敌总指辉，分兵三路向江西进攻。5月末6月初，北伐军接连攻克龙南、元镇、赣州、吉安，江西军阀陈光远弃职逃走。
陈炯明毫无反抗地服从孙中山，本是另有所图。当看到支持孙中山的部队远离广州，牵制于江西战场，立即下令自己的亲信叶举等率粤军50营全部开进广州，控制广州城，6月16日凌晨，陈炯明派兵4000人转攻总统府，炮击孙中山在观音山的住宅粤秀楼。并悬赏20万元，杀死孙中山，孙中山被迫突围，17日登上“永丰”舰。
陈炯明在广州发动政变成功，使正在江西前线作战的北伐军一下处在前后受敌的困境。7月下旬，被迫分途向江西、湖南边境撤退，企图回师广州。但此时北伐军第一师宣布支持陈炯明，海军中的三大巡洋舰也背叛了孙中山。孙中山在风雨飘摇中于8月9日离开了广州水面。
陈炯明跟随孙中山十几年，在军事上一直是孙中山的得力助手之一。孙中山无论如何也想不到，陈炯明不仅背叛了他，而且还想置他于死地。陈炯明的叛变，也使孙中山数年辛苦经营和满怀的希望一扫而空，被迫重新回到上海租界，去过类似寓公但又不是寓公的生活。对于陈炯明叛变，孙中山认为是“祸患生于肘腋，干戈起于肺腑”，因而烦恼已极。1922年9月18日，他在上海发表的《致本党同志述陈变始末及今后方针书》中说：“文率同志为民国而奋斗，垂三十年。中间出生人死，失败之数，不可缕指，顾失败之惨酷，未有甚于此役者。”当蒋介石在“援闽粤军”中时，就对陈炯明非常不满。原因很简单，就是陈炯明不想让蒋介石在粤军中也占有一席之地。所以每当局势紧张时，陈炯明一再给蒋介石发电，要他回去“共赴时难”，有他的活干；而当紧张局势过去时，陈炯明要么让蒋介石成为无所事事的闲人，要么唆使蒋介石的部下和同僚，赶蒋介石走。蒋介石在粤军中前后总共4年，当他1922年4月23日最后一次辞去第二军参谋长时，还是光杆一人。
陈炯明自从率“援闽粤军”打回广东后，孙中山对陈炯明宠信异常，视之为民元前的黄兴和民国二年后的陈其美。所以，陈炯明除了继任粤军总司令兼第一军军长外，回到广东后，又被孙中山任命为广东省长，陆军部长和内务部长。在国民党中，俨然一人之下，众人之上。
陈炯明权力欲旺盛由来已久。辛亥革命广东独立后，公推胡汉民为都督，陈炯明对此大为不满。1920年陈炯明打回广东并进占了广西后，身兼粤军总司令、广东省长、陆军部长和内务部长四职，权倾一时，但陈炯明并未以此为满足。
陈炯明和孙中山矛盾激化，是由于对北伐的看法不一致。陈炯明并不反对北伐，但他认为，两广刚刚平定，内部尚不稳定，目前应该“保境息民”，待条件成熟，力量准备充足，再北伐不迟。而孙中山则想乘定两广之余威，一鼓作气。从当时的形势看，陈炯明的看法实际上更为现实，所以也得到了当时在广东的一些知名人物包括陈独秀的支持，这使陈炯明在和孙中山对抗时更加自信。
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